Science：癌症免疫疗法新抗癌药物——VISTA

虽然机需要弱小的免疫细胞来对防病毒感染，但免疫细胞也必须支配这种中间体的强度，以免对生活品质组织造成了伤害。在即使如此10年里，American科学家Randolph Noelle教授一个团队已经推测了许多被免疫细胞用来“升温”免疫细胞的分子时会。不过，尽管这些被叫做“但球队性则会可调突变”的分子时会一般来说是有益的，必须通过可调T细胞核对自身防体的免疫细胞来受限制化脓性的蓬勃发展，但它们也时会像“刹车”一；也受限制免疫细胞对免疫细胞的炮击。VISTA就是这类但球队性则会可调突变之在此之前的一种, 在肝癌免疫选取性之在此之前起着关键作用。

VISTA同类型叫做V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T cell activation。与当今世界被推测的其它在再造的T淋巴细胞核上理解的但球队性则会可调突变不同，VISTA是一种在naïve T淋巴细胞核上理解的选取性性防体。原本仅有证据表明，敲除VISTA蛋白质时会大大上调T细胞核细胞内的防免疫。

在1月初17日最新登载于Science刊物上的一项分析之在此之前，Noelle教授一个团队更进一步调查结果了VISTA在维持naïve T细胞核心碎和一般来说多方面的特性[1]。

分析推测，VISTA的蛋白质遗漏时会所致naïve T细胞核亚群的再次分布：心碎（不文艺活动）亚群显著增大，记忆；也触发T细胞核亚群增加。在缺乏固有VISTA理解的情况下，naïve T细胞核在表观蛋白质和mRNA低水振乏善可陈为时会对T细胞核防体和细胞核突变刺激显现出更强的积极响应。VISTA蛋白质遗漏或用病原体阻断VISTA时会所致防体免疫T细胞核显著为了将以及一般来说性提高。不过，在瘙痒有条件下，VISTA在防体免疫T细胞核上的理解提高，其受限制 naïve T细胞核积极响应的潜能时会不复存在。分析者们相信，这些推测表明，VISTA是naïve T细胞核一个独特的但球队性则会防体。

Noelle教授表示，VISTA可能是可调肝癌和化脓性性病因之在此之前免疫细胞一个宝贵的途径。就像其它但球队性则会可调突变一；也，在肝癌之在此之前阻断VISTA可能时会进一步提高寄主显现出防免疫免疫细胞的潜能。

事实上，目在此之前，仅有类似物VISTA的用药带入药理学分析期之在此之前，如CA-170。

CA-170是一款针对性类似物PD-L1和VISTA的口服分子结构时会双重拮防剂。根据其开发商之一Curis主页介绍，VISTA与PD-L1具相似的骨架，两者都是T细胞核特性的理论上选取性突变。原本仅有动物分析表明，PD-1/PD-L1电磁场以及VISTA的为首阻断可提高某些三维之在此之前的防中间体[2]。药理学在此之前图表显示，CA-170在多种三维之在此之前乏善可陈不止了类似PD-1或VISTA病原体的防作用，且病毒学分析证明其是安同类型的。

2月初6日，Curis宣布，其合作方Aurigene将资助并组织起来一项IIb/III期随机分析，在约240同上非鳞状非小细胞核肺癌(nsNSCLC)病患之在此之前分析CA-170为首放化疗的。去年，Aurigene曾在EMSO上登载CA-170治疗法多种类型（还包括nsNSCLC）病患的IIa期“稻草分析”的药理学图表。分析结果显示，与各种PD -1/PD-L1病原体相比，CA-170在nsNSCLC病患之在此之前显示不止了极佳的安同类型性和理论上性。图表反对CA-170有可能带进nsNSCLC的治疗法选取。

除了分子结构时会CA-170，Curis还在月份1月初从ImmuNext的公司给予了开发和商业化用于肝癌治疗法的VISTA病原体的独家同类型球权利，还包括ImmuNext的连赢化合物CI-8993（原本为JNJ-61610588）——一款东南面药理学期之在此之前的VISTA霉素。

CI-8993在此之前由ImmuNext和Janssen合资企业。2016年，Janssen叫停了CI-8993的药理学分析，在Ia期试验之在此之前分析其治疗法更早实质上瘤的安同类型性、药代动力学和药效学。分析召募了12同上病患，其之在此之前1同上病患不止现了与细胞核突变释放综合征具体的施打受限制过敏中间体。之后，Janssen选取结束分析，ImmuNext再次给予了对CI-8993的主导权。根据最新的协议，Curis计划在2020年再次叫停CI-8993的Ia/Ib期分析。

VISTA也被叫做PD-1H（Programmed Death-1 homolog ，即PD-1就是指物），最早于2011年3月初由Noelle教授一个团队推测。登载于Journal of Experimental Medicine刊物上的文章推断出，VISTA是但球队可调T细胞核中间体的一种新型免疫可调分子时会，可能在化脓性的蓬勃发展以及肝癌免疫监视之在此之前发挥着作用[3]。月底7月初，耶鲁大学陈列室振教授一个团队在The Journal of Immunology刊物上登载的一项分析说是，他们推测了PD-1H（之后被猜测也就是VISTA），且猜测，PD-1H在动物模型多种组织（还包括脊柱、心脏、大脑、肺、神经、肾脏、睾丸等）之在此之前以及增生细胞核表面广泛理解[4]。

其后，陆续有与VISTA（PD-1H）具体的分析登载。两三年在此之前，思坦维在开发PD-1病原体的同时高度重视到了VISTA（PD-1H）这个免疫可调分子时会，并叫停具体病原体的技术开发。然而，由于原本一直尚未解剖不止VISTA（PD-1H）的底物或防体，针对该途径的用药技术开发临时工受到了一定的致使。不过，近两年，科学家们美联社了一些具体困难重重。同上如，2018年9月初，来自R&D Systems的公司的分析人员率先美联社了VISTA（PD-1H）的底物——VSIG‐3，且猜测VSIG‐3通过一种新的VSIG‐3/VISTA移动式选取性人类T细胞核特性[5]。而2019年10月初，来自BMS的一个团队在一篇Nature文章之在此之前推断出，VISTA（PD-1H）在溶解pH有条件下（如微环境之在此之前一；也）针对性地作准备和选取性T细胞核，而VISTA胞外域边缘的多个苯甲酸(histidine)残基细胞内其与粘附和共选取性防体（adhesion and co-inhibitory receptor）P选取素在糖蛋白底物-1 (P-selectin glycoprotein ligand-1 ,PSGL-1)结合。分析还猜测，在溶解环境下针对性阻断VISTA(PD-1H)- PSGL-1电磁场的病原体能够在体液逆转VISTA细胞内的免疫选取性[6]。

除了这些推测，陈列室振教授及其合作者月份1月初在PNAS刊物上登载了一项重要成果，推断出了人类VISTA(PD-1H)胞外域晶体骨架（分辨率1.9 Å），并重点分析了VISTA(PD-1H)构造骨架对其特性的表彰，这些推测对便的用药技术开发具重要指导意义[7]。

上都来说，尽管不像PD-1一；也热门，但VISTA（PD-1H）应时会越来越受高度重视，且是一个耐人寻味的途径。在此之前期分析显示，类似物VISTA（PD-1H）的病原体结合碱基不同可能时会带来完同类型显然的两种结果，一种是触发VISTA（PD-1H）选取性免疫细胞，另一种是选取性VISTA（PD-1H）触发免疫细胞。对VISTA（PD-1H）底物或防体的认识越来越模糊不清将有利于后续的用药技术开发。是否是该途径之后能不能成药，要不同能否筛选不止“合适的病原体”。尽管目在此之前这一课题还有很多尚未知，但由于VISTA（PD-1H）病原体正因如此治疗法化脓性性病因的发展在此之前景（补充：陈列室振教授一个团队2019年12月初登载在Science Translational Medicine上的一篇分析推测，给红斑狼疮三维动物模型注射PD-1H难过性病原体后，动物模型不仅发病时间延迟，皮肤病因也终于升温[8]），也有防的希望，因此，是一个很多人继续探索和发稿的途径。

具体文章：

[1] Mohamed A. ElTanbouly et al. VISTA is acheckpoint regulator for naïve T cell quiescence and peripheral tolerance. Science（2020）.

[2] Jun Liu et al. Immune-checkpoint proteins VISTA and PD-1 nonredundantly regulate murine T-cell responses. PNAS(2015).

[3] Li Wang et al. VISTA,a novel mouse Ig superfamily ligand that negatively regulates T cell responses.JEM(2011).

[4] Dallas B Flies et al. A Monoclonal Antibody Specific for the Programmed Death-1 Homolog Prevents Graft Versus Host Disease in Mouse Models. The Journal of Immunology(2011).

[5] Jinghua Wang et al. VSIG‐3 as a ligand of VISTA inhibits human T‐cell function. Immunology(2018).

[6] Robert J. Johnston et al. VISTA is an acidic pH-selective ligand for PSGL-1. Nature（2019）.

[7] Benjamin T. Slater et al. Structural insight into T cell coinhibition by PD-1H (VISTA). PNAS(2020).

[8] Xue Han et al. PD-1H(VISTA)–mediated suppression of autoimmunity in systemic and cutaneous lupus erythematosus. Science Translational Medicine(2019).

简要：

1# Researchers investigate molecule, VISTA,which keeps immune system quiet against cancer（可能：Dartmouth-Hitchcock Medical Center）

2# Enforcing T cell innocence（可能：Science）

3# 涎腺腺；也囊性癌之在此之前cyclin+D1、p27、Ki67理解的分析

4# Curis and Aurigene Announce Amendment of Collaboration for the Development and Commercialization of CA-170（可能：Curis）

5# Curis Announces Option and License Agreement with ImmuNext for the Development and Commercialization of Anti-VISTA Antibodies（可能：Curis）

6# ImmuNext Enters Option and License Agreement with Curis for the Development and Commercialization of Antagonistic Anti-VISTA Antibodies in Oncology（可能：ImmuNext）

7# 陈列室振一个团队连射两文美联社PD-1H免疫选取性移动式在化脓性病之在此之前的作用